Анемия у пациентов с опухолевыми заболеваниями

Статья опубликована в журнале «Современная ветеринарная медицина», 2017, 2, С. 34-38.

АНЕМИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ОПУХОЛЕВЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ: ОТ МЕХАНИЗМОВ К ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ. ИНТЕРЕСНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ СЛУЧАИ.

Лисицкая К.В., к.б.н., ветеринарный врач в/к «Биоконтроль», г.Москва

Abstract

Anemia in cancer-bearing dogs and cats may arise through different mechanisms. Direct effects of growing tumors on surrounding tissues can cause acute or chronic blood loss that is often recognized in dogs with splenic hemangiosarcoma, animals with malignant epithelial mucosal tumors and end-stage tumors with hemorrhagic effusions. Immune-mediated hemolysis is sometimes recognized in patients with lymphoma and leukemia while non immune-mediated hemolysis may arise in dogs with splenic hemangiosarcoma (microangiopathic hemolysis) and haemophagocytic histiocytic sarcoma (phagocytosis), dogs and cats with lymphoma (with Heinz bodies formation). Decreased erythrocyte production occurs in patients with leukemia, bone marrow dissemination of hemic malignancies. Indirect mechanisms of anemia include anemia of inflammatory disease and nutritional deficit. Anemia is also an often complication of cancer treatment modalities. Recognition of anemia severity and its underling mechanisms is needed for optimal treatment of cancer-associated anemia.

Введение

Анемия является частой находкой у людей с онкологическими заболеваниями. Ее инцидентность у человека оценивается в широких пределах 30-70%, тогда как истинная частота встречаемости анемии у собак и кошек с опухолями не известна [1]. Как и у человека, наибольшая частота развития анемии отмечается у мелких домашних животных при наличии опухолей гематопоэтического происхождения (хронических и острых лейкозах, лимфомах, мастоцитомах, плазмаклеточных и гистиоцитарных опухолях), тогда как солидные опухоли реже сопровождаются анемией [2].

В ходе диагностики опухолей у мелких домашних животных выявление опухоль-ассоциированной анемии, определение ее характера, выраженности и возможных причин играет важную роль по нескольким причинам. Во-первых, наличие выраженной анемии может потребовать коррекции перед началом лечения, направленного непосредственного на онкологическое заболевание, поскольку многие методы терапии злокачественных опухолей (хирургическое лечение, цитотоксическая химиотерапия, лучевая терапия) сопровождаются дополнительной потерей эритрона. Во-вторых, анемия может является маркером некоторых злокачественных опухолей (например, лейкозов), а также маркером ответа данных опухолей на проводимую терапию. Таким образом, оценка динамики гематокрита/гемоглобина при проведении терапии может дать важную информацию об ответе на лечение. В-третьих, анемия является важным маркером неблагоприятного прогноза для ряда опухолей. Например, в исследовании Miller A.G. с соавт. (2009) было показано, что собак с лимфомой, сопровождающейся анемией, имели меньшую выживаемость при проведении лечения по сравнению с животными, имеющими нормальные показатели гематокрита [2].

Обзор данных литературы

Анемия у пациентов с онкологическими заболеваниями может возникать по различным причинам [3]:

· в результате непосредственного воздействия опухоли;

· в результате опосредованного влияния опухоли – как паранеопластический синдром;

· в ходе проведения противоопухолевого лечения.

Непосредственное воздействие опухоли может приводить к анемии по различным механизмам: 1) острая или хроническая кровопотеря; 2) гемолиз; 3) снижение продукции эритроцитов костным мозгом [3]. Так, наличие гемангиосарком селезенки – злокачественных опухолей эндотелия кровеносных сосудов – часто сопровождается разрывом органа с накоплением гемоабдомена (рис. 1А,Б). И, наоборот, среди самых частых причин развития геморрагического перитонеального выпота у собак является разрыв селезенки с гемангиосаркомой [4]. При этом собаки могут поступать в клинику с симптомами острого геморрагического шока. При разрыве гемангиосарком селезенки, а также печени, цитологическое исследование редко является диагностичным для выявления опухолевых клеток, а основная терапия включает хирургическое удаление селезенки/доли печени. Для корректировки анемии в данных случаях часто есть необходимость в проведении гемотрансфузий. Хроническая кровопотеря часто сопровождает эпителиальные опухоли слизистых оболочек – желудка и кишечника, носовых ходов (с развитием эпистаксиса), мочевого пузыря (с развитием геморрагического цистита), а также метастазирование любых злокачественных опухолей по серозным оболочкам с формированием геморрагических метастатических выпотных жидкостей (рис. 1В).

А

Б

В

Рис. 1. А – гемоабдомен, развившийся у собаки в результате разрыва селезенки (аутопсия); Б – гемангиосаркома селезенки собаки – крупное сосудистое злокачественное новообразование, часто приводящее к гемоабдомену в результате разрыва органа; В – аутопсия кошки с метастазами фибросаркомы в легких, по плевре с формированием геморрагического плеврального выпота.Гемолиз у онкологических пациентов может развиваться по иммуно-опосредованным механизмам или в их отсутствие. Аутоиммунная гемолитическая анемия (АГА) развивается чаще всего при лейкозах и лимфомах у собак; у кошек лимфома, ассоциированная с вирусной лейкемией кошек также может сопровождаться АГА [5]. В данном случае диагностичным будет проведение теста Кумбса на наличие антиэритроцитарных антител. У пациентов с АГА часто отмечается аутоагглютинация, а при исследовании мазка крови у собак часто могут быть выявлены сфероциты (мелкие эритроциты без центральной зоны просветления) (рис. 2А). В данных случаях основная терапия будет направлена на иммносупрессию (преднизолон в дозировке 2-4 мг/кг в монотерапии и/или другие иммуносупрессанты) в течение длительного срока с постепенной отменой. Гемолиз в отсутствие иммуно-опосредованных механизмов часто отмечают при гемангиосаркомах селезенки в результате развития микроангиопатического гемолиза. При данной опухоли наличие большого сосудистого образования часто создает турбулентные потоки крови, проводящие к фрагментации эритроцитов с дальнейшим их внутрисосудистым гемолизом. В мазках крови в данном случае типично выявляют шистоциты (фрагментированные эритроциты) (рис. 2Б) [6]. Спленэктомия с возможной адъювантной химиотерапией (для профилактики развития гематогенных метастазов) показана у таких животных.Другой причиной гемолиза может быть оксидативное повреждение эритроцитов с развитием анемии с тельцами Гейнца (Хайнца), которое описано у собак и кошек с лимфомой. Описано, что у кошек анатомическая форма алиментарной лимфомы (с локализацией в желудочно-кишечном тракте) наиболее часто приводит к анемии с тельцами Гейнца (рис. 2В) [3].

А

Б

В

Рис. 2. А – мазок крови со сфероцитами (мелкими эритроцитами без центральной зоны просветления), которые часто выявляют при аутоиммунной анемии; Б – шистоциты – фрагментированные эритроциты, которые можно обнаружить у собак с гемангиосаркомой селезенки при развитии микроангиопатического гемолиза; В – мазок крови от кошки с гемолитической анемией с формированием телец Гейнца (Хайнца), окраска метиленовым синим (тельца имеют базофильную окраску, располагаются вблизи мембраны наподобие «соска») (А-В, окраска по Романовскому, х1000).Редко встречающаяся опухоль селезенки у собак – гемофагоцитарная гистиоцитарная саркома (злокачественная пролиферация CD11d+/CD18+ макрофаги красной пульпы селезенки у собак) – сопровождается регенераторная гемолитическая анемия анемией умеренной или выраженной степени, возникающим в результате активного фагоцитоза эритроцитов опухолевыми клетками. В связи с тем, что опухоль не дает крупных очаговых образований, а сопровождается диффузной спленомегалией, ее часто клинически путают с аутоиммунной гемолитической анемией и тромбоцитопенией. Для диагностики опухоли показана тонкоигольная аспирационная биопсия из селезенки, которая имеет характерную цитологическую картину (рис. 3А). Основным лечением является спленэктомия, хотя прогноз заболевания даже при проведении хирургического лечения неблагоприятный в связи с высоким метастатическим потенциалом опухоли. По данным одного исследования средняя выживаемость собак с опухоль составляет около 7 недель (медиана – 4 недели) [7].И, наконец, к прямому воздействию опухолей на костной мозг со снижением продукции эритроцитов относится миелофтиз – замещение костно-мозговых пространств клетками, подавляющими пролиферацию нормальных гематопоэтических клеток. При миелофтизе, характерном для лейкозов, диссеминированных лимфом (рис. 3В), мастоцитом (рис. 3Б), гистиоцитарных сарком и множественных миелом, реже – карцином и сарком, типично наличие нерегенераторной нормоцитарной нормохромной анемии средней или сильной степени, часто в сочетании с тромбоцитопенией и лейкопенией [8]. При наличии таких изменений в клиническом анализе крови важнейшим этапом является оценка мазка венозной крови на наличие атипичных клеток (рис. 3Г). Для подтверждения миелофтиза необходимым также является цито- или гистологический анализ костного мозга (рис. 3Б,В).

А

Б

В

1. Ludwig H., Van Belle S., Barrett-Lee P., Birgegård G., et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2004;40(15):2293-2306.

2. Miller A.G., Morley P.S., Rao S., Avery A.C., Lana S.E., Olver C.S. Anemia is associated with decreased survival time in dogs with lymphoma. J Vet Intern Med. 2009;23(1):116-122.

3. Childress M.O. Hematologic abnormalities in the small animal cancer patient. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2012;42(1):123-155.

4. Aronsohn M.G., Dubiel B., Roberts B., Powers B.E. Prognosis for acute nontraumatic hemoperitoneum in the dog: a retrospective analysis of 60 cases (2003-2006). J Am Anim Hosp Assoc. 2009;45(2):72-77.

5. Kohn B., Weingart C., Eckmann V., Ottenjann M., Leibold W. Primary immune-mediated hemolytic anemia in 19 cats: diagnosis, therapy, and outcome (1998-2004). J Vet Intern Med. 2006;20(1):159-166.

6. Hammer A.S., Couto C.G., Swardson C., Getzy D. Hemostatic abnormalities in dogs with hemangiosarcoma. J Vet Intern Med. 1991;5(1):11-14.

7. Moore P.F., Affolter V.K., Vernau W. (2006) Canine hemophagocytic histiocytic sarcoma: a proliferative disorder of CD11dþ macrophages. Vet Pathol. 43(5):632-645.

8. Marconato L., Bettini G., Giacoboni C., Romanelli G., Cesari A., Zatelli A., Zini E. Clinicopathological features and outcome for dogs with mast cell tumors and bone marrow involvement. J Vet Intern Med. 2008;22(4):1001-1007.

9. Blackwood L, Murphy S, Buracco P, De Vos JP, De Fornel-Thibaud P, et al. European consensus document on mast cell tumours in dogs and cats. Vet Comp Oncol. 2012;10(3):e1-e29.

10. Sanpera N., Masot N., Janer M., Romeo C., de Pedro R. Oestrogen-induced bone marrow aplasia in a dog with a Sertoli cell tumour. J Small Anim Pract. 2002;43(8):365-9.

11. Rizzo J.D., Brouwers M., Hurley P., et al. American Society of Clinical Oncology/American Society of Hematology clinical practice guideline update on the use of epoetin and darbepoetin in adult patients with cancer. J Clin Oncol 2010;33:4996–5010.